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TIR8

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SIGIRR
識別子
記号SIGIRR, TIR8, single immunoglobulin and toll-interleukin 1 receptor (TIR) domain, IL-1R8, single Ig and TIR domain containing
外部IDOMIM: 605478 MGI: 1344402 HomoloGene: 36399 GeneCards: SIGIRR
遺伝子の位置 (ヒト)
11番染色体 (ヒト)
染色体11番染色体 (ヒト)[1]
11番染色体 (ヒト)
SIGIRR遺伝子の位置
SIGIRR遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点405,716 bp[1]
終点417,455 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
7番染色体 (マウス)
染色体7番染色体 (マウス)[2]
7番染色体 (マウス)
SIGIRR遺伝子の位置
SIGIRR遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点140,671,088 bp[2]
終点140,680,485 bp[2]
RNA発現パターン


さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能• 血漿タンパク結合
細胞の構成要素• integral component of membrane
• 膜
• 細胞膜
生物学的プロセス• negative regulation of cytokine-mediated signaling pathway
• acute-phase response
• negative regulation of DNA-binding transcription factor activity
• シグナル伝達
• negative regulation of lipopolysaccharide-mediated signaling pathway
• cellular response to cytokine stimulus
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種ヒトマウス
Entrez

59307

24058

Ensembl

ENSG00000185187

ENSMUSG00000025494

UniProt

Q6IA17

Q9JLZ8

RefSeq
(mRNA)

NM_001135053
NM_001135054
NM_021805

NM_023059
NM_001355055

RefSeq
(タンパク質)

NP_001128525
NP_001128526
NP_068577

NP_075546
NP_001341984

場所
(UCSC)		Chr 11: 0.41 – 0.42 MbChr 11: 140.67 – 140.68 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

SIGIRR（single immunoglobulin interleukin-1 related receptor）もしくはTIR8（Toll/interleukin-1 receptor 8）、IL-1R8（interleukin-1 receptor 8）は、SIGIRR遺伝子によってコードされている膜貫通タンパク質であり、炎症や免疫応答、そして結腸上皮細胞の腫瘍化を調節している[5]。

遺伝子

ヒトのSIGIRR遺伝子は11番染色体（英語版）に位置する。この遺伝子は10個のエクソンから構成され、長さは約11,700塩基対である[6]。マウスのSigirr遺伝子は7番染色体に位置し、エクソンは9個、長さは約9,400塩基対である[7]。

構造

SIGIRRは410アミノ酸からなるタンパク質である。SIGIRRはIL-1受容体ファミリー（英語版）に属するが、このファミリーに属する他のタンパク質がN末端の細胞外部分に3個のIgドメインを有するのとは対照的に、このタンパク質にはIgドメインは1つしか存在しない。このドメインの直後が膜貫通ドメインであり、細胞膜へ固定されている。細胞内部分にはTIRドメインに加え、95アミノ酸からなる長いC末端テールが存在するが、この領域はIL-1受容体ファミリーの他のメンバーにはみられない。SIGIRRではTIRドメインの構造にも差異がみられ、IL-1R1（英語版）を介したシグナル伝達において重要なSer447とTyr536に相当する残基が変化している。SIGIRRではこれらの残基はそれぞれCys222、Leu305となっているが、こうした差異の機能的重要性はこれまでのところ明らかにされていない。ヒトとマウスのSIGIRRのタンパク質の配列は82%が同一であるが、IL-1R1との同一性は23%である[5][6]。SIGIRRの細胞外ドメインは高度にグリコシル化されており、この修飾の喪失によって機能は損なわれる[8]。

発現

SIGRRはいくつかの上皮組織、特に腎臓、消化管、肝臓、肺の上皮細胞、そしてリンパ器官に発現している[6]。また、単球、B細胞、T細胞、樹状細胞、NK細胞にも発現している。一般的に、炎症や感染時にはSIGIRRの発現はダウンレギュレーションされる[5]。また、発現の低下は慢性リンパ性白血病患者や結腸がん細胞でもみられる。ヒト結腸がん由来細胞では特定のバリアントの発現上昇が観察され、このバリアントはエクソン8を欠き、またグリコシル化を受けておらず、機能は損なわれている。このバリアントは細胞膜へ移行した際、野生型タンパク質へのグリコシル化も阻害する[8]。

SIGIRRの発現を調節することが知られている転写因子の1つがSp1である。Sp1はSIGIRR遺伝子プロモーターの近位領域に結合し、転写を誘導する。プロモーターへのSp1の結合は、TLR4シグナルを介したp38 MAPKの活性化によって阻害される。マウスでは、TLR4のリガンドであるリポ多糖を少量投与することでSIGIRRの発現低下が引き起こされることが示されている[9][10]。

機能

SIGIRRは、IL-1R1（英語版）、IL-18R1（英語版）、IL-1RL1（英語版）、TLR4、TLR7（英語版）、TLR9、TLR3、TLR1（英語版）/2（英語版）の活性化を負に調節し、転写因子NF-κBやJNK MAPKの活性化を阻害する[5]。

SIGIRRは、IL-1R1がIL-1を結合した際にIL-1R1と相互作用する。細胞外に位置するN末端のIgドメインはIL-1R1に結合し、IL-1RAP（英語版）とのヘテロ二量体化を遮断する。さらに、SIGIRRのC末端のTIRドメインも機能的なシグナル伝達複合体の形成を妨げる役割を果たしており、これらのドメインを欠失するとSIGIRRの調節活性が損なわれる[11][12]。TLR4を介したシグナル伝達の阻害機構はわずかに異なっており、TIRドメインがTLR4との相互作用に重要である一方で、細胞外のIgドメインはシグナル伝達の阻害には不要である[11]。TLR4の阻害機構には2つのモデルが提唱されており、1つはSIGIRRが活性化されたTLR4のシグナル伝達複合体形成を遮断するというもの、もう1つはSIGIRRがシグナル伝達複合体が一部の細胞質基質への移行する過程を妨げるというものである[12][13]。また、SIGIRRはMyD88のホモ二量体化も阻害し[14]、TLR3などが利用するアダプタータンパク質であるTRIF（英語版）を介したシグナル伝達も妨げる[13]。このようにSIGIRRはTLR、IL-1Rや下流のシグナル伝達タンパク質と相互作用することでシグナル伝達を阻害することで、炎症の負の調節に関与している。

SIGIRRによるIL-1R経路の負の調節は、Th17細胞の分化に影響を及ぼす。IL-1は、Th17細胞の分化、そして転写因子RORγtやIRF4（英語版）の発現を補助している。また、IL-1処理はmTORの活性化をもたらし、Th17細胞の増殖を促進する。SIGIRRを欠損したT細胞は負の調節を受けないため、mTOR依存的なTh17細胞の分化と増殖が起こりやすい状態となる[15]。また、SIGIRRは腸管上皮細胞においても、TLR、IL-R経路そしてその後のmTORの活性化を負に調節している。腸管においてTLRリガンドととなるのは、主に腸内微生物叢の構成因子である。　腸管上皮細胞におけるSIGIRRの欠損または変異型の発現は炎症や増殖を促進するシグナル伝達をもたらし、そして腫瘍の発生や成長を高める[8][9][16]。

IL-37結合のコレセプターとしてのSIGIRR

SIGIRRは、IL-37による抗炎症性シグナル伝達に関与している。SIGIRRはIL-37、IL-18R1と相互作用し、三者からなるシグナル伝達複合体を形成する。この炎症性シグナルを伝達する複合体の形成は、IL-37が活性を示すために必要不可欠である。シグナルの伝達に伴って、NF-κB経路の構成要素やmTOR、TAK1、FYN、p38、JNK、ERKといったキナーゼの阻害、そしてホスファターゼPTEN、キナーゼMER（英語版）、転写因子STAT3、アダプタータンパク質p62(Dok)（英語版）の活性化が引き起こされる。リポ多糖の注入前にIL-37で処理を行ったマウスでは炎症性サイトカインの濃度が低下し、また体重低下や低体温の程度も低減する。こうしたIL-37の保護効果は、SIGIRRの欠失や発現低下、もしくは抗体によるIL-37の中和によって失われる[17][18]。

炎症の調節以外にも、IL-37は代謝に影響を及ぼすことが知られている。IL-37による骨格筋細胞の刺激によってAMPKの濃度や活性化が亢進し、代謝リプログラミングが誘導される。その結果、酸化的リン酸化、クエン酸回路、ヌクレオチドやアミノ酸の代謝が高まり、炎症性メディエーターの濃度は低下する。SIGIRRを欠損している場合にはこうした応答は生じない[19]。

出典

  1. 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000185187 - Ensembl, May 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000025494 - Ensembl, May 2017
  3. ↑ Human PubMed Reference:
  4. ↑ Mouse PubMed Reference:
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  6. 1 2 3 Thomassen E, Renshaw BR, Sims JE (June 1999). “Identification and characterization of SIGIRR, a molecule representing a novel subtype of the IL-1R superfamily”. Cytokine 11 (6): 389–99. doi:10.1006/cyto.1998.0452. PMID 10346978.
  7. ↑ “Sigirr single immunoglobulin and toll-interleukin 1 receptor (TIR) domain [Mus musculus (house mouse) - Gene - NCBI]”. www.ncbi.nlm.nih.gov. 2021年1月24日閲覧。
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関連文献

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