43S PIC中のウサギeIF3の構造。a、c、e、f、h、k、l、mサブユニットが示されている[1]。

eIF3（eukaryotic initiation factor 3）は、真核生物の翻訳の開始段階で機能する多タンパク質複合体である[2]。キャップ依存的・非依存的な翻訳開始の大部分の形態において、eIF3は必要不可欠である。ヒトでは、eIF3は13個の異なるサブユニット（aからm）によって構成される約800 kDaの複合体であり、翻訳開始因子の中では最大である[3]。eIF3複合体は真核生物の間で広く保存されているが、個々のサブユニットの保存性は種間で異なる。例えば、大部分の哺乳類のeIF3複合体は13個のサブユニットから構成されるが、出芽酵母のeIF3はわずか6つのサブユニット（a、b、c、g、i、j）からなる[4]。

機能

eIF3は翻訳開始のほぼすべての段階を促進する[4]。eIF3は、再生など翻訳の他の段階にも関与しており、そこでは翻訳終結後のリボソームを両サブユニットへ分割する過程を促進している[5]。uORF（英語版）後のreinitiation（uORFの翻訳終結後の翻訳再開始）のような特殊なケースでは、eIF3は伸長・終結過程を通じてリボソームに結合したままであり、その後の開始過程を促進している可能性がある[6]。eIF3は終結前複合体と相互作用して解読過程に干渉し、終止コドンの読み過ごしに関与していることが酵母での研究から示唆されている[7]。

相互作用

eIF3はリボソーム小サブユニット（40Sサブユニット）の溶媒側面付近に結合し、他のいくつかの翻訳開始因子、補助因子DHX29（英語版）やmRNAのための足場タンパク質として機能する。eIF3はMFC（multifactor complex）や、43S（英語版）、48S開始前複合体（PIC）の構成要素である[4]。eIF3と他の翻訳開始因子との相互作用は種によって異なる場合があり、例えば哺乳類のeIF3はeIF4G（英語版）を介してeIF4F複合体と直接相互作用するが、出芽酵母はこうした連結を欠いている[4]。哺乳類と酵母のeIF3はどちらも、eIF1（英語版）、eIF4B（英語版）、eIF5（英語版）とそれぞれ独立に結合する[2][8]。

eIF3のいくつかのサブユニットにはRRMやその他のRNA結合ドメインが含まれており、細胞性・ウイルス性のIRES（HCV IRESなど）と相互作用する[4]。eIF3は5'UTRがm6A（英語版）修飾されたRNAと特異的に結合し、キャップ非依存的翻訳を促進することも示されている[9]。

出芽酵母のeIF3の5つのコアサブユニットは全て、他のいくつかの翻訳因子とともに熱誘導性のストレス顆粒（英語版）内に存在する[10]。

構造

機能的なeIF3複合体は内在性複合体の精製、もしくは組換え発現したサブユニットの再構成によって調製することができる[11][12]。個々のサブユニットはX線結晶構造解析やNMRによって構造特性解析がなされており、複合体に関してはクライオ電顕によって特性解析がなされている[13][14][15]。ヒトのeIF3の完全な構造は得られていないが、43S PIC中のeIF3複合体がほぼ完全なかたちで中程度の分解能で決定されている[1]。哺乳類のeIF3の構造的コアは5つのローブからなる、人のような形状をしており、主にPCI/MPN八量体から構成される[12]。PCIドメインの名称はプロテアソーム（P）のキャップ、COP9シグナロソーム（英語版）（C）、eIF3（I）の間の構造的類似性に由来し、MPNドメインの名称はMpr1, Pad1 N-terminalの略である[12]。

シグナル伝達

eIF3はS6K1（英語版）やmTOR/Raptorを介したシグナル伝達のハブとして機能する[16]。eIF3には不活性状態のS6K1が結合しており、活性化されたmTOR/RaptorがeIF3に結合してS6K1をリン酸化することで、S6K1の解離が促進される。リン酸化され解離したS6K1はeIF4Bなどいくつかの標的をリン酸化することで、翻訳制御機構として機能する。

疾患

eIF3のサブユニットの過剰発現（a、b、c、h、i、m）や過小発現（e、f）がヒトの複数のがんで観察されている[3]。乳がんや前立腺がんではeIF3hが過剰発現している[17]。また、eIF3は細胞増殖に関与する特定のmRNA群に結合し、これらの翻訳を調節していることが示されている[18]。eIF3はHIVやHCVなどの病原体の生活環にも機能している。特に、eIF3dはHIV-1プロテアーゼの基質であり、またeIF3d、e、fのノックダウンは機構は不明ながらウイルスの感染性を高めることが知られている[19]。

サブユニット

eIF3の各サブユニットは、eIF3jを除いて複合体中に等量で存在する。eIF3jの結合はゆるく、いくつかの種では生存に必須ではない[11][20][21]。サブニットは基本的に哺乳類で分子量が大きい順にアルファベットが割り当てられているが（aが最大）、実際の分子量は種によって異なる場合がある[22]。

サブユニット分子量[A]重要な特徴
a（英語版）167kヒトのいくつかのがんでアップレギュレーション[3]。細胞のmRNAと直接結合[18]。PCIドメインを持つ[12]。
b（英語版）92kヒトのいくつかのがんでアップレギュレーション[3]。細胞のmRNAと直接結合[18]。RRMを持つ[11]。
c（英語版）105kヒトのいくつかのがんでアップレギュレーション[3]。PCIドメインを持つ[12]。ヒトではパラログEIF3CL（英語版）が存在する。
d（英語版）64k分裂酵母では生育に必須ではない[4]。細胞のmRNAと直接結合し[18]、選ばれたmRNAの5'キャップに結合する[23]。HIVプロテアーゼの基質[19]。
e（英語版）52k乳がんと肺がんでダウンレギュレーション[3]。分裂酵母[24]とアカパンカビ[21]では生育に必須ではない。PCIドメインを持つ[12]。
f（英語版）38kいくつかのがんでダウンレギュレーション[3]。MPNドメインを持つ[12]。
g（英語版）36kRRMを持つ[11]。細胞のmRNAと直接結合[18]。
h（英語版）40kいくつかのがんでアップレギュレーション[3]。分裂酵母[25]、アカパンカビ[21]、ヒト細胞株[26][27]で生育に必須ではない。MPNドメインを持つ[12]。
i（英語版）36kいくつかのがんでアップレギュレーション[3]。
j（英語版）29k緩く結合しており、他のサブユニットと等量存在しているわけではない[4]。リボソーム40Sサブユニットの遺伝暗号解読中心（decoding center）に結合[28]。出芽酵母の生育に必須ではない[4]。
k（英語版）25kアカパンカビの生育に必須ではない[21] 。PCIドメインを持つ[12]。
l（英語版）67kアカパンカビの生育に必須ではない[21] 。PCIドメインを持つ[12]。
m（英語版）43k大腸がんでアップレギュレーション[3]。

A ヒトのサブユニットの分子量

出典

  1. 1 2 des Georges, Amedee; Dhote, Vidya; Kuhn, Lauriane; Hellen, Christopher U.T.; Pestova, Tatyana V.; Frank, Joachim; Hashem, Yaser (2015). “Structure of mammalian eIF3 in the context of the 43S preinitiation complex” (英語). Nature 525 (1770): 491–5. Bibcode: 2015Natur.525..491D. doi:10.1038/nature14891. ISSN 0028-0836. PMC 4719162. PMID 26344199.
  2. 1 2 Aitken, Colin E.; Lorsch, Jon R. (2012). “A mechanistic overview of translation initiation in eukaryotes”. Nat. Struct. Mol. Biol. 19 (6): 568–576. doi:10.1038/nsmb.2303. PMID 22664984.
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Hershey, John W.B. (2015). “The role of eIF3 and its individual subunits in cancer” (英語). Biochim. Biophys. Acta 1849 (7): 792–800. doi:10.1016/j.bbagrm.2014.10.005. ISSN 1874-9399. PMID 25450521.
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 Hinnebusch, Alan G. (2006). “eIF3: a versatile scaffold for translation initiation complexes” (英語). Trends Biochem. Sci. 31 (10): 553–562. doi:10.1016/j.tibs.2006.08.005. ISSN 0968-0004. PMID 16920360.
  5. ↑ Pisarev, Andrey V.; Hellen, Christopher U. T.; Pestova, Tatyana V. (2007). “Recycling of eukaryotic post-termination ribosomal complexes”. Cell 131 (2): 286–99. doi:10.1016/j.cell.2007.08.041. PMC 2651563. PMID 17956730.
  6. ↑ Sonenberg, Nahum; Hinnebusch, Alan G. (2009). “Regulation of Translation Initiation in Eukaryotes: Mechanisms and Biological Targets”. Cell 136 (4): 731–745. doi:10.1016/j.cell.2009.01.042. PMC 3610329. PMID 19239892.
  7. ↑ Sonenberg, Nahum; Hinnebusch, Alan G. (2009). “Regulation of Translation Initiation in Eukaryotes: Mechanisms and Biological Targets”. Cell 136 (4): 731–745. doi:10.1016/j.cell.2009.01.042. PMC 3610329. PMID 19239892.
  8. ↑ Jackson, Richard J.; Hellen, Christopher U. T.; Pestova, Tatyana V. (2010). “The mechanism of eukaryotic translation initiation and principles of its regulation”. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 11 (2): 113–127. doi:10.1038/nrm2838. PMC 4461372. PMID 20094052.
  9. ↑ Meyer, Kate D.; Patil, Deepak P.; Zhou, Jun; Zinoviev, Alexandra; Skabkin, Maxim A.; Elemento, Olivier; Pestova, Tatyana V.; Qiang, Shu-Bing et al. (November 2015). “5' UTR m6A Promotes Cap-Independent Translation”. Cell 163 (4): 999–1010. doi:10.1016/j.cell.2015.10.012. PMC 4695625. PMID 26593424.
  10. ↑ Wallace, Edward W.J.; Kear-Scott, Jamie L.; Pilipenko, Evgeny V.; Schwartz, Michael H.; Laskowsk, Pawel R.; Rojek, Alexander E.; Katansk, Christopher D.; Riback, Joshua A. et al. (2015). “Reversible, Specific, Active Aggregates of Endogenous Proteins Assemble upon Heat Stress”. Cell 162 (6): 1286–1298. doi:10.1016/j.cell.2015.08.041. PMC 4567705. PMID 26359986.
  11. 1 2 3 4 Zhou, Min; Sandercock, Alan M.; Fraser, Christopher S.; Ridlova, Gabriela; Stephens, Elaine; Schenauer, Matthew R.; Yokoi-Fong, Theresa; Barsky, Daniel et al. (Nov 2008). “Mass spectrometry reveals modularity and a complete subunit interaction map of the eukaryotic translation factor eIF3”. Proc. Natl. Acad. Sci. 105 (47): 18139–44. doi:10.1073/pnas.0801313105. PMC 2587604. PMID 18599441.
  12. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Sun, Chaomin; Todorovic, Aleksandar; Querol-Audi, Jordi; Bai, Yun; Villa, Nancy; Snyder, Monica; Ashchyan, John; Lewis, Christopher S. et al. (2011). “Functional reconstitution of human eukaryotic translation initiation factor 3 (eIF3)”. Proc. Natl. Acad. Sci. 108 (51): 20473–20478. Bibcode: 2011PNAS..10820473S. doi:10.1073/pnas.1116821108. PMC 3251073. PMID 22135459.
  13. ↑ Liu, Yi; Neumann, Piotr; Kuhle, Berhard; Monecke, Thomas; Schell, Stephanie; Chari, Ashwin; Ficner, Ralph (2014). “Translation Initiation Factor eIF3b Contains a Nine-Bladed b-Propeller and Interacts with the 40S Ribosomal Subunit”. Structure 22 (6): 923–930. doi:10.1016/j.str.2014.03.010. PMID 24768115.
  14. ↑ ElAntak, Latifa; Wagner, Susan; Herrmannova, Anna; Karaskova, Martina; Rutkai, Edit; Lukavsky, Peter J.; Valasek, Leos (2010). “The Indispensable N-Terminal Half of eIF3j/HCR1 Cooperates with its Structurally Conserved Binding Partner eIF3b/PRT1-RRM and with eIF1A in Stringent AUG Selection”. J. Mol. Biol. 396 (4): 1097–1116. doi:10.1016/j.jmb.2009.12.047. PMC 2824034. PMID 20060839.
  15. ↑ Siridechadilok, Bunpote; Fraser, Christopher S.; Hall, Richard J.; Doudna, Jennifer A.; Nogales, Eva (2005). “Structural Roles for Human Translation Factor eIF3 in Initiation of Protein Synthesis”. Science 310 (5753): 1513–1515. Bibcode: 2005Sci...310.1513S. doi:10.1126/science.1118977. PMID 16322461.
  16. ↑ Holz, Marina K.; Ballif, Bryan A.; Gygi, Steven P.; Blenis, John (2005). “mTOR and S6K1 Mediate Assembly of the Translation Preinitiation Complex through Dynamic Protein Interchange and Ordered Phosphorylation Events”. Cell 123 (4): 569–580. doi:10.1016/j.cell.2005.10.024. PMID 16286006.
  17. ↑ Xu, Yichen; Ruggero, Davide (2020). “The Role of Translation Control in Tumorigenesis and Its Therapeutic Implications”. Annual Review of Cancer Biology 4: 437–457. doi:10.1146/annurev-cancerbio-030419-033420.
  18. 1 2 3 4 5 Lee, Amy S.Y.; Kranusch, Philip J.; Cate, Jamie H.D. (2015). “eIF3 targets cell-proliferation messenger RNAs for translational activation or repression” (英語). Nature 522 (7554): 111–114. Bibcode: 2015Natur.522..111L. doi:10.1038/nature14267. ISSN 0028-0836. PMC 4603833. PMID 25849773.
  19. 1 2 Jäger, Stefanie; Cimermancic, Peter; Gulbahce, Natali; Johnson, Jeffrey R.; McGovern, Kathryn E.; Clarke, Starlynn C.; Shales, Michael; Mercenne, Gaelle et al. (2011). “Global landscape of HIV–human protein complexes”. Nature 481 (7381): 365–70. doi:10.1038/nature10719. ISSN 0028-0836. PMC 3310911. PMID 22190034.
  20. ↑ Valasek, Leos; Hasek, Jiri; Trachsel, Hans; Imre, Esther Maria; Ruis, Helmut (1999). “The Saccharomyces cerevisiae HCR1 Gene Encoding a Homologue of the p35 Subunit of Human Translation Initiation Factor 3 (eIF3) Is a High Copy Suppressor of a Temperature-sensitive Mutation in the Rpg1p Subunit of Yeast eIF3”. J. Biol. Chem. 274 (39): 27567–72. doi:10.1074/jbc.274.39.27567. PMID 10488093.
  21. 1 2 3 4 5 Smith, M. Duane; Yu, Gu; Querol-Audí, Jordi; Vogan, Jacob M.; Nitido, Adam; Cate, Jamie H.D. (November 2013). “Human-Like Eukaryotic Translation Initiation Factor 3 from Neurospora crassa”. PLOS ONE 8 (11): e78715. Bibcode: 2013PLoSO...878715S. doi:10.1371/journal.pone.0078715. PMC 3826745. PMID 24250809.
  22. ↑ Browning, Karen S.; Gallie, Daniel R.; Hershey, John W.B.; Maitra, Umadas; Merrick, William C.; Norbury, Chris (May 2001). “Unified nomenclature for the subunits of eukaryotic initiation factor 3”. Trends Biochem. Sci. 26 (5): 284. doi:10.1016/S0968-0004(01)01825-4. PMID 11426420.
  23. ↑ Lee, Amy S. Y.; Kranzusch, Philip J.; Doudna, Jennifer A.; Cate, Jamie H. D. (2016-07-27). “eIF3d is an mRNA cap-binding protein that is required for specialized translation initiation”. Nature (Springer Nature) 536 (7614): 96–99. Bibcode: 2016Natur.536...96L. doi:10.1038/nature18954. ISSN 0028-0836. PMC 5003174. PMID 27462815.
  24. ↑ Akiyoshi, Yuji; Clayton, Jason; Phan, Lon; Yamamoto, Masayuki; Hinnebusch, Alan G.; Watanabe, Yoshinori; Asano, Katsura (2000-12-27). “Fission Yeast Homolog of Murine Int-6 Protein, Encoded by Mouse Mammary Tumor Virus Integration Site, Is Associated with the Conserved Core Subunits of Eukaryotic Translation Initiation Factor 3”. Journal of Biological Chemistry (American Society for Biochemistry & Molecular Biology (ASBMB)) 276 (13): 10056–10062. doi:10.1074/jbc.m010188200. ISSN 0021-9258. PMID 11134033.
  25. ↑ Ray, Anirban; Bandyopadhyay, Amitabha; Matsumoto, Tomohiro; Deng, Haiteng; Maitra, Umadas (2008). “Fission yeast translation initiation factor 3 subunit eIF3h is not essential for global translation initiation, but deletion ofeif3h+affects spore formation”. Yeast (Wiley-Blackwell) 25 (11): 809–823. doi:10.1002/yea.1635. ISSN 0749-503X. PMID 19061185.
  26. ↑ Smith, M. Duane; Arake-Tacca, Luisa; Nitido, Adam; Montabana, Elizabeth; Park, Annsea; Cate, Jamie H. (2016). “Assembly of eIF3 Mediated by Mutually Dependent Subunit Insertion”. Structure (Elsevier BV) 24 (6): 886–896. doi:10.1016/j.str.2016.02.024. ISSN 0969-2126. PMC 4938246. PMID 27210288.
  27. ↑ Johnson, Alex G.; Petrov, Alexey N.; Fuchs, Gabriele; Majzoub, Karim; Grosely, Rosslyn; Choi, Junhong; Puglisi, Joseph D. (2017-11-09). “Fluorescently-tagged human eIF3 for single-molecule spectroscopy”. Nucleic Acids Research (Oxford University Press (OUP)) 46 (2): e8. doi:10.1093/nar/gkx1050. ISSN 0305-1048. PMC 5778468. PMID 29136179.
  28. ↑ Fraser, Christopher S.; Berry, Katherine E.; Hershey, John W. B.; Doudna, Jennifer A. (2007). “eIF3j Is Located in the Decoding Center of the Human 40S Ribosomal Subunit”. Molecular Cell 26 (6): 811–819. doi:10.1016/j.molcel.2007.05.019. PMID 17588516.

関連項目

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