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フィラミンA

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フィラミンA（filamin A）は、ヒトではFLNA遺伝子によってコードされているタンパク質である[1][2]。

機能

フィラミンは約280 kDaのアクチン結合タンパク質であり、細胞皮質においてアクチンフィラメントを架橋して直交するネットワークを形成し、またアクチン骨格の膜タンパク質への係留にも関与している。細胞骨格の再編成は細胞の形状や遊走の調節に中心的役割を果たしている。FLNA遺伝子にコードされるフィラミンAは幅広く発現しているフィラミンであり、インテグリン、膜貫通受容体複合体やセカンドメッセンジャーと相互作用してアクチン骨格の再編成を調節している[3]。FLNA遺伝子には疾患の原因となる変異が少なくとも31種類発見されている[4]。

構造

フィラミンAには、N末端のアクチン結合ドメイン、24個のIg様リピート、2つのヒンジ領域から構成される[5][6]。

相互作用

フィラミンAは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

RNA編集

FLNAのpre-mRNAには1か所、アデノシンからイノシンへのRNA編集部位が存在する。この編集部位は最終的なタンパク質の2341番目のアミノ酸に相当する。編集部位でのアデノシンの特異的な脱アミノ化によって、コドンはグルタミン（Q）からアルギニン（R）へ変化する。編集領域は約200ヌクレオチド下流に位置する相補性配列（ECS）と32塩基対の二本鎖を形成することが予測されている。このECSはイントロン配列中に存在する[21]。このQ/R部位の編集にはADAR1とADAR2（英語版）の双方が関与している可能性が高い。マウスでは、Adar1のノックアウトではQ/R部位の編集に影響はみられず、Adar2のノックアウトによってわずかに減少する。Adar1とAdar2のダブルノックアウトでは編集はみられなくなる[22]。

編集を受けるアデノシンは22個のIg様リピートをコードする領域に位置している。この領域は、インテグリンβ鎖結合ドメインであり[23]、RAC1結合ドメインでもある[16]。アミノ酸の変化は結合ドメインの静電ポテンシャルに影響を及ぼし[21]、多くのタンパク質への結合に影響を及ぼしている可能性が高い[24]。FLNAの編集部位はGRIA2（GluR2）のR/G部位と同様にスプライス部位から2ヌクレオチドの位置にあり、どちらの転写産物も編集部位周辺のヌクレオチドは7/8が同一である。GRIA2のR/G部位の編集はスプライシングに影響を及ぼすと考えられており、両者の配列や編集部位の類似性はFLNAの編集もスプライシングを調節している可能性があることを意味している。GRIA2に関するin vitroでの実験では、ADAR2の存在によってスプライシングの阻害が引き起こされることが示されている[25]。FLNAに関するESTデータの解析では、最終エクソンの編集とその後のイントロン配列の保持との関連が示されている[21]。

DNA修復

フィラミンAとBRCA1タンパク質のとの相互作用は、DNA修復過程の初期段階の効果的調節に必要である[26]。フィラミンAは相同組換えや非相同末端結合といったDNA修復過程の制御への関与が示唆されている[26]。

出典

  1. ↑ “Actin-binding protein (ABP-280) filamin gene (FLN) maps telomeric to the color vision locus (R/GCP) and centromeric to G6PD in Xq28”. Genomics 17 (2): 496–8. (October 1993). doi:10.1006/geno.1993.1354. PMID 8406501.
  2. ↑ “Localized mutations in the gene encoding the cytoskeletal protein filamin A cause diverse malformations in humans”. Nat Genet 33 (4): 487–91. (March 2003). doi:10.1038/ng1119. PMID 12612583.
  3. ↑ “Entrez Gene: FLNA filamin A, alpha (actin binding protein 280)”. 2024年12月30日閲覧。
  4. ↑ “Refinement of evolutionary medicine predictions based on clinical evidence for the manifestations of Mendelian diseases”. Scientific Reports 9 (1): 18577. (December 2019). Bibcode: 2019NatSR...918577S. doi:10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466. PMID 31819097.
  5. ↑ “Relations between the electrical potential, pH gradient, proton flux and phosphorylation in the photosynthetic membrane”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics 423 (2): 141–63. (February 1976). doi:10.1016/0005-2728(76)90174-2. PMID 2316.
  6. ↑ “P21333 (FLNA_HUMAN): Filamin-A”. UniProt. 2-24-12-30閲覧。
  7. ↑ “Interaction with BRCA2 suggests a role for filamin-1 (hsFLNa) in DNA damage response”. J. Biol. Chem. 276 (51): 48318–24. (December 2001). doi:10.1074/jbc.M102557200. PMID 11602572.
  8. ↑ “Different splice variants of filamin-B affect myogenesis, subcellular distribution, and determine binding to integrin [beta subunits”]. J. Cell Biol. 156 (2): 361–76. (January 2002). doi:10.1083/jcb.200103037. PMC 2199218. PMID 11807098.
  9. ↑ “Filamin binds to the cytoplasmic domain of the beta1-integrin. Identification of amino acids responsible for this interaction”. J. Biol. Chem. 273 (36): 23304–12. (September 1998). doi:10.1074/jbc.273.36.23304. PMID 9722563.
  10. ↑ “Filamin-A binds to the carboxyl-terminal tail of the calcium-sensing receptor, an interaction that participates in CaR-mediated activation of mitogen-activated protein kinase”. J. Biol. Chem. 276 (37): 34880–7. (September 2001). doi:10.1074/jbc.M100784200. PMID 11390380.
  11. ↑ “Interaction of the calcium-sensing receptor and filamin, a potential scaffolding protein”. J. Biol. Chem. 276 (37): 34871–9. (September 2001). doi:10.1074/jbc.M100775200. PMID 11390379.
  12. ↑ “Migfilin and Mig-2 link focal adhesions to filamin and the actin cytoskeleton and function in cell shape modulation”. Cell 113 (1): 37–47. (April 2003). doi:10.1016/s0092-8674(03)00163-6. PMID 12679033.
  13. ↑ “Filamin A-interacting protein (FILIP) regulates cortical cell migration out of the ventricular zone”. Nat. Cell Biol. 4 (7): 495–501. (July 2002). doi:10.1038/ncb808. PMID 12055638.
  14. ↑ “Filamin A and Filamin B are co-expressed within neurons during periods of neuronal migration and can physically interact”. Hum. Mol. Genet. 11 (23): 2845–54. (November 2002). doi:10.1093/hmg/11.23.2845. PMID 12393796.
  15. ↑ “Nephrocystin-conserved domains involved in targeting to epithelial cell-cell junctions, interaction with filamins, and establishing cell polarity”. J. Biol. Chem. 277 (32): 29028–35. (August 2002). doi:10.1074/jbc.M111697200. PMID 12006559.
  16. 1 2 “The small GTPase RalA targets filamin to induce filopodia”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (5): 2122–8. (March 1999). Bibcode: 1999PNAS...96.2122O. doi:10.1073/pnas.96.5.2122. PMC 26747. PMID 10051605.
  17. ↑ “Identification of actin binding protein, ABP-280, as a binding partner of human Lnk adaptor protein”. Mol. Immunol. 37 (10): 603–12. (August 2000). doi:10.1016/s0161-5890(00)00070-5. PMID 11163396.
  18. ↑ “The Rac1- and RhoG-specific GEF domain of Trio targets filamin to remodel cytoskeletal actin”. Nat. Cell Biol. 2 (12): 888–92. (December 2000). doi:10.1038/35046533. PMID 11146652.
  19. ↑ “Identification of a novel protein (VBP-1) binding to the von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor gene product”. Cancer Res. 56 (13): 2881–5. (July 1996). PMID 8674032.
  20. ↑ “The von Hippel-Lindau tumor suppressor stabilizes novel plant homeodomain protein Jade-1”. J. Biol. Chem. 277 (42): 39887–98. (October 2002). doi:10.1074/jbc.M205040200. PMID 12169691.
  21. 1 2 3 “Evolutionarily conserved human targets of adenosine to inosine RNA editing”. Nucleic Acids Res. 33 (4): 1162–8. (2005). arXiv:q-bio/0502045. Bibcode: 2005q.bio.....2045L. doi:10.1093/nar/gki239. PMC 549564. PMID 15731336.
  22. ↑ “Specificity of ADAR-mediated RNA editing in newly identified targets”. RNA 14 (6): 1110–8. (June 2008). doi:10.1261/rna.923308. PMC 2390793. PMID 18430892.
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  25. ↑ “Coordination of editing and splicing of glutamate receptor pre-mRNA”. RNA 9 (3): 309–18. (March 2003). doi:10.1261/rna.2750803. PMC 1370398. PMID 12592005.
  26. 1 2 “Identification of Filamin A as a BRCA1-interacting protein required for efficient DNA repair”. Cell Cycle 9 (7): 1421–33. (April 2010). doi:10.4161/cc.9.7.11256. PMC 3040726. PMID 20305393.

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