主な貢献
横田は、アンチセンス・オリゴヌクレオチドと呼ばれる一本鎖の人工DNA/RNA様分子を神経筋疾患に用いる精密医療と個別化医療に焦点を当てた研究を行っており、エクソンスキッピングの原理を用いた治療可能性を実証した[5]。これは、プレmRNAの スプライシングを調節することによって、エクソンの読み枠を修正し、変異遺伝子の機能を回復させるように設計することが可能であり、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）の重症動物モデルにおいて、ジストロフィンの回復を伴う骨格筋機能の改善を初めて示した[25][26][27]。この研究に基づいて、モルフォリノアンチセンスオリゴヌクレオチドであるビルトラーセンが、製薬会社と共同でDMDの治療薬として開発された[1][4]。ビルトラーセンはその後、日本、カナダ、米国で実施された臨床試験を経て、2020年3月に日本の医薬品医療機器総合機構から、8月に米国の FDAから承認された[28]。横田の研究チームはさらに、複数のアンチセンス・オリゴヌクレオチドを用いて、DMD患者の半数近くに対する治療法の可能性を開発し、ジストロフィー・マウス・モデルで治療効果を実証した[29][30]。カナダ心臓・脳卒中財団の支援を受け、研究チームはさらにペプチド結合モルフォリノ（PPMO）のカクテルを開発し、ジストロフィー動物モデルの心筋とプルキンエ線維におけるジストロフィンの発現を回復させた[31][32][19]。2021年には、様々な遺伝子やエクソンを標的としたエクソンスキッピングに使用できるアンチセンスオリゴヌクレオチドの設計を容易にするために、アンチセンスオリゴヌクレオチドのデータベースを備えた、機械学習を介した無料のオンラインアプリケーションであるeSkip-Finderを発表した[33][34][35]。
カナダ保健研究所と筋ジストロフィー・カナダの支援を受け、横田のチームはピーテル・カリス教授と共同で、脂質ナノ粒子を用いた肩甲上腕筋ジストロフィーに対するアンチセンス・オリゴヌクレオチドを介した治療法の開発も行っている[36][37]。2020年には、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーの治療のためDUX4と呼ばれる毒性遺伝子の発現を遺伝子ノックダウンするギャップマーと呼ばれるアンチセンスオリゴヌクレオチドを開発した[38][39]。
研究チームは、ジスフェルリン（DYSF）遺伝子におけるエクソン26-27およびエクソン28-29のスキッピングをターゲットとしたエクソンスキッピング治療法も開発しており、これにより患者細胞での膜修復機能を向上させることを示した[40]。この治療法は、全世界でジスフェルリン欠損症の患者の約5〜8％に適用可能とされる。
2022年、横田研究チームは、進行性骨化性線維異形成症の治療のために、変異したmRNAの大部分を選択的にノックダウンするギャップマーを開発した[41]。さらにカナダ保健研究所と 筋ジストロフィー・カナダからの支援を受け、DMDと脊髄性筋萎縮症のマウスモデルを効果的に改善する、DG9-PMOと呼ばれる新規のペプチド結合モルフォリノを開発した[31][42]。
日本 盛岡