熱ショック応答

この項目では、ストレス時の細胞応答について説明しています。住環境の寒暖差リスクについては「ヒートショック現象」をご覧ください。

熱ショック応答（ねつショックおうとう、英: heat shock response）とは、温度上昇、酸化ストレス、重金属といったストレス因子がタンパク質へ及ぼす悪影響に対処するために細胞が行う、細胞内の分子シャペロンの数の増加などのストレス応答の総称である^[1]。細胞の機能の多くで主要な役割を果たしているのはタンパク質であるため、正常な細胞はプロテオスタシス（英語版）（タンパク質の恒常性）を維持する必要がある^[2]。多くのタンパク質はフォールディングと呼ばれる折りたたみ過程を経て特定の構造をとることで、自らの生物学的機能を果たすことができる状態となる。そのためストレスに伴うタンパク質構造の変化は重要な細胞過程に影響を及ぼし、細胞の損傷や死をもたらす可能性がある^[3]。熱ショック応答はこうしたストレス下で生じる現象であり、熱ショックタンパク質（HSP）と呼ばれるタンパク質の発現が誘導される。発現誘導されるタンパク質の多くは分子シャペロンであり、タンパク質の誤ったフォールディング（ミスフォールディング）の防止や巻き戻しの補助、そして正しいフォールディングのための環境の提供を行う^[4]。

細胞内は非常に混雑した空間であるため異常な相互作用が生じやすく、タンパク質のフォールディングは正常状態においても既に困難を伴う過程である。環境的ストレスによってタンパク質の変性や非天然状態へのフォールディングが生じやすくなっているような状態では、さらに困難なものとなる^[5]。ミスフォールディングを防止する分子シャペロンの働きが充分ではなかった場合には、ミスフォールディングしたタンパク質はプロテアソームもしくはオートファジー過程によって分解されて除去される^[6]。一方でミスフォールディングしたタンパク質が野放しになった場合には、正しい構造へのフォールディングを妨げるタンパク質凝集体が形成され、最終的にはさまざまな疾患で観察されるようなプラークの形成に至る場合がある^[7]。熱ショック応答によって誘導される熱ショックタンパク質は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病など一般的な神経変性疾患と関連したタンパク質凝集体の形成を防ぐ働きを示す^[8]。

熱ショック応答の誘導

環境ストレス因子に曝された際も、細胞はプロテオスタシスを維持しなければならない。こうした有害な条件下に一過的もしくは慢性的に置かれた場合には、プロテオームの安定性を高めるための細胞保護的な応答が引き出される^[9]。熱ショックタンパク質（Hsp70、Hsp90、Hsp60（英語版）など）は正常条件下でも存在しているが、熱ストレス条件下では転写因子HSF1（英語版）によってアップレギュレーションされる^[10][11]。脊椎動物には4種類のHSF（HSF1からHSF4）が存在し、主要な調節因子となっているのはHSF1である。一方、大腸菌では熱ショック関連転写因子はσ³²（英語版）である^[12][13]。DNAに結合していな状態では、HSF1は不活性な単量体状態で存在し、シャペロンによって負に調節されている^[14]。ストレス下では変性タンパク質の発生によってシャペロンはHSF1から解離し、そしてHSF1にはさまざまなコンフォメーション変化が生じて核へ移行し、そこで三量体化することで活性型となる^[14][15]。三量体化したHSF1はさまざまなHSPの遺伝子のプロモーター領域に存在する熱ショックエレメント（HSE）に結合し、mRNAの転写を活性化する。最終的にmRNAは翻訳され、アップレギュレーションされたHSPはストレスを緩和してプロテオスタシスが回復される^[12]。また、HSF1はエピジェネティックな修飾によるHSPの発現調節も行う。HSF1が単量体型へと戻り、Hsp70やHsp90との結合や翻訳後修飾によって負に調節されることで、熱ショック応答は次第に終息する^[16]。熱ショック応答はHSPの転写レベルの増大だけに関与しているわけではなく、mRNAに生じるエラーを防ぐことでストレス誘導mRNAの安定性を高めたり、翻訳時の制御を高めることでミスフォールディングを防いだりといったことも行っている^[17]。

分子シャペロン

分子シャペロンは一般的に、他のタンパク質に結合して本来のコンフォメーションへ到達するのを助ける一方で、最終状態ではそのタンパク質から解離しているタンパク質とされる^[18]。シャペロンはATP依存的に基質タンパク質（ミスフォールディングしたタンパク質など）に結合し、特定の機能を発揮する^[19]。露出した疎水性残基は互いに相互作用して疎水性相互作用を形成するため、タンパク質凝集の原因となる大きな問題である^[20]。こうした残基に結合し、正しいフォールディングを行うための安全な環境を提供することが、シャペロンの役割である^[21]。また熱ショックタンパク質は、免疫系による不健康な細胞の認識を助けるために行われる、細胞表面へのタンパク質断片（ペプチド）の提示にも関与していると考えられている^[22]。

Hsp70ファミリーは細胞内の主要なHSP系であり、翻訳段階や翻訳後段階において凝集の防止や凝集したタンパク質の再フォールディングに重要な役割を果たしている^[23]。タンパク質が新たに翻訳された際には、Hsp70はタンパク質の疎水性領域に結合し、タンパク質の翻訳が完了するまで不適切な相互作用が行われるのを防ぐ役割を果たす^[24]。翻訳後のタンパク質のフォールディングは、シャペロンがタンパク質への結合と解離を繰り返すサイクルによって行われ、その結果、疎水性残基が内部に埋め込まれるとともに、エネルギー障壁を越えて正しいタイミングでフォールディングが行われるよう促進される^[25]。Hsp70はこうした機構によってタンパク質の脱凝集にも関与しており、シャペロンが露出した疎水性残基に結合してタンパク質を部分的または完全に解体し、Hsp70の補助のもと本来のコンフォメーションへの再フォールディングが行われる^[26]。タンパク質の変性が再フォールディングが不可能な段階まで進んでいる場合には、Hsp70はこうした有害となりうる凝集体をプロテアソームやオートファジー過程による分解へ差し向ける^[27]。Hsp90もHsp70とともに、タンパク質の再フォールディングやタンパク質の除去に機能する^[4]。

Hsp70はタンパク質の最終的な立体構造への到達を助けることができない場合もあり、フォールディングのための熱力学的障壁が高すぎてシャペロンの働きで補うことができないことが主要な原因の1つとなっている^[23]。また、細胞内は非常に混雑しているため、タンパク質のフォールディングには他のタンパク質との異常な相互作用を防ぐための隔離された空間を必要とする場合もある。こうした環境を提供するのがHsp60（シャペロニン）である^[7]。Hsp60はバレル型の形状をしており、タンパク質の疎水性残基の結合に適した状態となっている^[28]。そこへキャップが結合するとタンパク質はバレル内で遊離状態となり、hydrophobic collapseと呼ばれる過程を経て安定なコンフォメーションへ到達する^[29]。キャップが取り外されると、タンパク質は正しくフォールディングして本来の機能を発揮するようになるか、もしくは正しくフォールディングしていない場合には再びHSPへ戻る^[30]。こうしたシャペロンは凝集体を除去し、またタンパク質のフォールディングを大幅に加速する機能を果たしている^[20]。

発見

熱ショック応答の最初の発見はイタリアの遺伝学者Ferruccio Ritossaによるものとされており、彼はショウジョウバエの多糸染色体を用いた研究を行っている際、熱への曝露に応答して染色体のパフに変化が生じることを観察した^[31][32]。彼自身の話によると、この発見は実験室の培養器の温度を意図せず上げてしまったことから得られた偶然の産物であった^[33]。1962年に報告された彼の観察^[34]は、後に環境ストレスが遺伝子活性に直接的に作用することを示した最初の例として記載されることとなるが^[31]、当初から広く引用されたわけではなかった^[31][35]。1970年代以降、熱ショックタンパク質と呼ばれるタンパク質群がハーシェル・K・ミッチェル（英語版）の研究室によって発見され^[36]、また熱ショック応答が他の生物でも報告されて普遍的現象であることが認識されるようになったことで、これらの観察の重要性が明らかなものとなった^[31][35][37]。

出典

関連項目

• 熱ショックタンパク質
• 細菌のストレス応答（英語版）