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STK11
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	2WTK, 4ZDR
識別子
記号	STK11, LKB1, PJS, hLKB1, serine/threonine kinase 11
外部ID	OMIM: 602216 MGI: 1341870 HomoloGene: 393 GeneCards: STK11
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	19番染色体 (ヒト)
終点	1,228,431 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	10番染色体 (マウス)
終点	79,966,516 bp
RNA発現パターン
	; ;
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• トランスフェラーゼ活性; • ヌクレオチド結合; • LRR domain binding; • protein kinase activity; • p53結合; • protein kinase activator activity; • 金属イオン結合; • キナーゼ活性; • protein serine/threonine kinase activity; • 血漿タンパク結合; • ATP binding; • magnesium ion binding;
細胞の構成要素	• 細胞質; • 膜; • ミトコンドリア; • エキソソーム; • TCR signalosome; • 細胞核; • 核質; • 細胞質基質;
生物学的プロセス	• response to ionizing radiation; • positive regulation of transforming growth factor beta receptor signaling pathway; • dendrite extension; • TCR signalosome assembly; • axonogenesis; • glucose homeostasis; • positive regulation of autophagy; • リン酸化; • negative regulation of lipid biosynthetic process; • positive regulation of axonogenesis; • cellular response to DNA damage stimulus; • regulation of dendrite morphogenesis; • オートファジー; • タンパク質リン酸化; • Golgi localization; • regulation of Wnt signaling pathway; • 脈管構造発生; • アノイキス; • cellular response to UV-B; • negative regulation of cell growth; • regulation of cell growth; • tissue homeostasis; • establishment of cell polarity; • positive thymic T cell selection; • positive regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation; • regulation of protein kinase B signaling; • canonical Wnt signaling pathway; • intrinsic apoptotic signaling pathway by p53 class mediator; • 自己リン酸化; • 細胞周期; • negative regulation of epithelial cell proliferation involved in prostate gland development; • T cell receptor signaling pathway; • 精子形成; • activation of protein kinase activity; • negative regulation of TORC1 signaling; • negative regulation of cell population proliferation; • positive regulation of protein localization to nucleus; • アポトーシス; • regulation of signal transduction by p53 class mediator; • 神経系発生; • peptidyl-serine phosphorylation; • peptidyl-threonine phosphorylation; • 細胞分化; • positive regulation of protein serine/threonine kinase activity; • protein dephosphorylation; • negative regulation of canonical Wnt signaling pathway; • negative regulation of cold-induced thermogenesis;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	6794
	20869
	ENSG00000118046
	ENSMUSG00000003068
	Q15831
	Q9WTK7
	NM_000455
	NM_001301853; NM_001301854; NM_011492
	NP_000446
	NP_001288782; NP_001288783; NP_035622
	ウィキデータ
閲覧/編集ヒト	閲覧/編集マウス

LKB1（liver kinase B1）またはSTK11（serine/threonine kinase 11）、renal carcinoma antigen NY-REN-19は、ヒトではSTK11遺伝子にコードされるプロテインキナーゼである^[5]。

発現

マウス3T3-L1細胞やヒトSGBS細胞をテストステロンやジヒドロテストステロンで24時間処理すると、アンドロゲン受容体を介してLKB1のmRNAの発現が大きく低下し、その結果AMPKのリン酸化による活性化が低下する。対照的に、17β-エストラジオール処理はLKB1のmRNAを増加させる。この効果はエストロゲン受容体α（ERα）によって媒介される^[6]。

一方、ER陽性乳がん細胞株MCF-7では、エストラジオールはLKB1転写産物とタンパク質発現の用量依存的な低下を引き起こし、LKB1の標的であるAMPKのリン酸化を大きく低下させる。ERαはSTK11のプロモーター領域にリガンド非依存的に結合し、この相互作用はエストラジオール存在下で低下する。さらに、STK11のプロモーター活性はエストラジオールの存在下で大きく低下する^[7]。

機能

STK11遺伝子はセリン/スレオニンキナーゼファミリーのメンバーをコードする。細胞の極性を調節し、がん抑制遺伝子として機能する。

LKB1活性の喪失は、高度にアグレッシブなHER2＋乳がんと関係している^[8]。乳腺でLkb1の発現を喪失するよう遺伝子改変されたHER2/neuマウスは、腫瘍形成の潜伏期間が減少する。これらのマウスは、非常に代謝が高く、mTORが過剰に活性化された乳腺腫瘍を形成する。AZD8055（mTORC1とmTORC2（英語版）の阻害剤）と2-DGを用いてｍTORと代謝を同時に標的とした臨床前研究では、乳腺腫瘍の形成が阻害されている^[9]。乳腺腫瘍を持たない対照群のマウスでは、ミトコンドリアの機能はAZD8055/2-DG処理の影響を受けない。

ポイツ・ジェガーズ症候群でみられる、触媒活性を失ったLKB1変異体は、プロモーター領域の応答エレメントへのリクルートによってサイクリンD1の発現を活性化する。触媒活性を失ったLKB1変異体は発がん因子としての性質を持つ^[10]。

臨床的意義

この遺伝子の生殖細胞系列変異は、消化管でのポリープの成長、皮膚や口の色素斑、その他の新生物（英語版）によって特徴づけられる常染色体優性遺伝疾患である、ポイツ・ジェガーズ症候群と関係している^[11]^[12]^[13]。また、散発性の肺がん、主に腺癌でも変異がみられる^[14]。さらに、子宮頸がん、乳がん、腸がん、精巣がん、膵がん、皮膚がんでもこの遺伝子の体細胞変異は多数発見されている^[8]^[15]^[16]。

活性化

LKB1は、偽キナーゼ（英語版）STRAD（英語版）とアダプタータンパク質MO25（英語版）の結合によって、アロステリックに活性化される。LKB1-STRAD-MO25ヘテロ三量体複合体は生物学的活性単位として、AMPKや、AMPK関連キナーゼファミリーの少なくとも12種類の他のキナーゼをリン酸化して活性化する。STRADαのいくつかのスプライスアイソフォームはLKB1の活性、複合体の組み立て、LKB1の細胞内局在、そしてLKB1依存的なAMPK経路の活性化に異なる影響を与える^[17]。

構造

LKB1-STRAD-MO25複合体の結晶構造はX線結晶構造解析によって明らかにされており^[18]、LKB1がアロステリックに活性化される機構が解明されている。LKB1は他のプロテインキナーゼでも見られる典型的な構造をしており、リガンドであるATPを結合するポケットの両側に2つのローブが位置している。STRADとMO25は協働してLKBの活性型コンフォメーションを促進する。LKB1のキナーゼ活性に重要なエレメントである活性化ループはMO25によって適切な位置に保持されており、STRADとMO25の存在下でLKB1の活性が大きく増大することが説明される。

相互作用

LKB1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

出典

1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000118046 - Ensembl, May 2017
1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000003068 - Ensembl, May 2017
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外部リンク

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[refGRCh38Ensembl-1] 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000118046 - Ensembl, May 2017

[refGRCm38Ensembl-2] 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000003068 - Ensembl, May 2017

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発現

機能

臨床的意義

活性化

構造

相互作用

出典

関連文献

外部リンク

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