サイクリンD1

正常な機能

サイクリンD1は副甲状腺腺腫（英語版）で切断再構成が生じている遺伝子としてクローニングされ^[14]、細胞遊走^[15]、血管新生^[16]、ワールブルク効果を誘導することが示された^[17]。サイクリンD1は、細胞周期のG₁期の進行に必要なタンパク質である^[18]。サイクリンD1はG₁期に迅速に合成されて核内に蓄積し、細胞がS期へ移行すると分解される^[18]。サイクリンD1はサイクリン依存性キナーゼCDK4とCDK6の調節サブユニットである。サイクリンD1はCDK4/6と二量体を形成し、G₁/S期の移行を調節する。

CDK依存的な機能

サイクリンD1-CDK4複合体は、pRbを阻害することでG₁期の進行を促進する^[19]。サイクリンD1-CDK4はpRBをリン酸化によって阻害し、S期への移行に必要な遺伝子のE2F転写因子による転写を可能にする。pRbの不活性化は細胞周期のG₁/S期の移行とDNA合成を可能にする。また、サイクリンD1-CDK4は、Cip/KipファミリーのCDK阻害因子p21とp27を隔離することでサイクリンE-CDK2複合体を活性化することでも、S期への移行を可能にする^[20]。

サイクリンD1-CDK4はいくつかの転写因子や転写コレギュレーターとも結合する^[10]。

CDK非依存的な機能

サイクリンD1はCDKとは無関係に核内受容体（エストロゲン受容体α^[21]、甲状腺ホルモン受容体（英語版）、PPARγ^[22][23]、アンドロゲン受容体^[24]など）と結合して細胞の増殖、成長、分化を調節する。また、サイクリンD1はG₁期の序盤から中盤にかけてヒストンアセチルトランスフェラーゼやヒストンデアセチラーゼにも結合し、細胞の増殖と分化に関係する遺伝子を調節する^{[24][25][26][27]}。

がんにおける調節異常

サイクリンD1の過剰発現はがんの早期発症や腫瘍の進行と相関することが示されており^[20]、足場非依存性増殖やVEGF産生を介した血管新生を増加させることで発がんをもたらす^[34]。また、サイクリンD1の過剰発現はFasの発現をダウンレギュレーションし、化学療法抵抗性の増大とアポトーシスからの保護をもたらす^[34]。

サイクリンD1レベルの上昇は、さまざまなタイプの調節異常によって引き起こされる。

• CCND1遺伝子の増幅/サイクリンD1の過剰発現
• CCND1遺伝子の染色体転座
• CRL4-Ambra1によって認識される分解モチーフの変異
• サイクリンD1の核外輸送やタンパク質分解の異常^[35][36]
• 発がん性因子Ras、Src、ErbB2、STATによる転写誘導^{[37][38][39][40]}

サイクリンD1の過剰発現は、がん患者の生存期間の短さや転移の増加と相関している^[41][42]。CCND1遺伝子の増幅は次のような頻度でみられる。

• 非小細胞性肺癌（英語版）（30–46%） ^[43][44]
• 頭頸部扁平上皮癌（30–50%） ^[45][46][47]
• 膵癌（25%）^[48]
• 膀胱癌（15%） ^[49]
• 下垂体腺腫（49–54%） ^[50][51]
• 乳癌（13%）^[52][53][54]

サイクリンD1の過剰発現はER陽性乳癌と強く相関しており^[54]、サイクリンD1の調節異常は乳癌のホルモン療法抵抗性と関係している^[33][55][56]。サイクリンD1bアイソフォームの過剰発現は乳癌と前立腺癌でみられる^[11]。

サイクリンD1の遺伝子座周辺での染色体転座は、マントル細胞リンパ腫で高頻度でみられる。マントル細胞リンパ腫では、サイクリンD1の遺伝子はIgHプロモーターの制御下に転座し^[57]、サイクリンD1の過剰発現がもたらされる。サイクリンD1の遺伝子座の転座は、多発性骨髄腫の15–20%でも観察される^[58][59]。

がんの治療標的

サイクリンD1とその調節機構は、抗がん剤の治療標的としての可能性がある。