アスコクロリン
| アスコクロリン | |
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5-chloro-2,4-dihydroxy-6-methyl-3-[(2E,4E)-3-methyl-5-[(1R,2R,6R)-1,2,6-trimethyl-3-oxocyclohexyl]penta-2,4-dienyl]benzaldehyde | |
| 識別情報 | |
| CAS登録番号 | 26166-39-2 |
| PubChem | 11258227 |
| 日化辞番号 | J16.919F |
| MeSH | Ascochlorin |
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| 特性 | |
| 化学式 | C23H29ClO4 |
| モル質量 | 404.93 g mol−1 |
| 融点 |
172°C |
| 特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。 | |
アスコクロリン(ascochlorin)はボタンタケ目に属する一部の糸状菌（アクレモニウムなど）が生産する抗生物質である。
標的
ミトコンドリア電子伝達系のうち複合体IIIの阻害剤である。複合体IIIにはユビキノールの酸化を行うQo部位と逆にユビキノンの還元を行うQi部位とが存在するが、アスコクロリンはこの双方に結合して強力に阻害する。[1]
同様にユビキノールの酸化を行う大腸菌のシトクロームbo[2]や、トリパノソーマ[2]や被子植物[3]のオルタナティブオキシダーゼも、低濃度のアスコクロリンによって阻害されることが示されている。さらに高濃度では、ユビキノンの還元を行うジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼを阻害することも知られている。[4]
作用
アスコクロリンは電子伝達系を阻害するため、細胞内ATP濃度を低下させる。[5]
哺乳類培養細胞で呼吸鎖複合体IIIを阻害すると、ユビキノンを必要とするジヒドロオロト酸脱水素酵素が機能せず細胞内ピリミジンヌクレオシド濃度が低下し、（中途は不明ながら）その結果NQO1/NQO2依存的に腫瘍抑制因子p53の活性化が起きることが知られている。[6]アスコクロリンは呼吸鎖複合体IIIを阻害するので、同様にp53の活性化を引き起こす。[5]
またp53とは無関係に、c-Mycの阻害を通じてp21の発現を誘導し細胞周期をG1期で停止させることが示されている。[7]
生合成
ポリケチド合成酵素によってオルセリン酸が、メバロン酸経路によってファルネシル二リン酸が合成され、この2者が結合するとともにオルセリン酸が修飾（カルボキシ基の還元と塩素原子の導入）されて、イリシコリンAが生成する。続いて側鎖末端の二重結合がエポキシ化された後、環化によってシクロヘキサノン構造が作られてイリシコリンCとなる。最後に側鎖が酸化されて二重結合となりアスコクロリンが得られる[9]。
| オルセリン酸とファルネシル二リン酸からイリシコリンAを合成 |  |
| 側鎖末端の二重結合をエポキシ化 |  |
| 環化反応 |  |
| 側鎖を酸化 | |
歴史
1968年東京大学の田村学造らによって、抗ウイルス活性を持つ抗生物質の探索中に糸状菌Ascochyta viciaeより発見された。[10]ただしこのとき用いられた菌株は正しくはAcremonium egyptiacum（シノニム:Acremonium sclerotigenum）であり、Ascochyta viciaeにはアスコクロリンの産生能はないことが明らかとなっている。[11]
出典
- ↑ Berry, E. A. et al. (2010). “Ascochlorin is a novel, specific inhibitor of the mitochondrial cytochrome bc1 complex”. Biochim. Biophys. Acta - Bioenerg. 1797: 360–370. doi:10.1016/j.bbabio.2009.12.003.
- 1 2 Mogi, T. et al. (2009). “Antibiotics LL-Z1272 identified as novel inhibitors discriminating bacterial and mitochondrial quinol oxidases”. Biochim. Biophys. Acta 1787 (2): 129-133. doi:10.1016/j.bbabio.2008.11.016.
- ↑ Elliott, C. et al. (2014). “Purification and characterisation of recombinant DNA encoding the alternative oxidase from Sauromatum guttatum”. Mitochondrion 19: 261-268. doi:10.1016/j.mito.2014.03.002.
- ↑ 齐巧娟ほか (2009). “微生物来源的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂F01WB-1315A，B” (中国語) (pdf). 微生物学报 49 (4): 485-491.
- 1 2 Jeong, J., et al. (2009). “Ascochlorin activates p53 in a manner distinct from DNA damaging agents”. Int. J. Cancer 124 (12): 2797-2803. doi:10.1002/ijc.24259.
- ↑ Khutornenko, A. A. et al. (2010). “Pyrimidine biosynthesis links mitochondrial respiration to the p53 pathway”. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107 (29): 12828-12833. doi:10.1073/pnas.0910885107.
- ↑ Jeong, J. H. & Chang, Y. C. (2010). “Ascochlorin, an isoprenoid antibiotic, induces G1 arrest via downregulation of c-Myc in a p53-independent manner”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 398 (1): 68-73. doi:10.1016/j.bbrc.2010.06.037.
- ↑ Togashi, M., et al. (2003). “Ascochlorin derivatives as ligans for nuclear hormone receptors”. J. Med. Chem. 46 (19): 4113-4123. doi:10.1021/jm0205649.
- ↑ Araki, Y., et al. (2019). “Complete biosynthetic pathways of ascofuranone and ascochlorin in Acremonium egyptiacum”. PNAS 116 (17): 8269-8274. doi:10.1073/pnas.1819254116.
- ↑ Tamura, G., et al. (1968). “Ascochlorin, a new antibiotic, found by paper-disc agar-diffusion method. I”. J. Antibiot. 21 (9): 539-544. doi:10.7164/antibiotics.21.539.
- ↑ Hijikawa, Y., et al. (2017). “Re-identification of the ascofuranone-producing fungus Ascochyta viciae as Acremonium sclerotigenum”. J. Antibiot. 70: 304–307. doi:10.1038/ja.2016.132.