ダラクソンラシブ
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| 臨床データ | |
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| 販売名 | Rasonque |
| 投与経路 | 経口投与 |
| 識別子 | |
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| CAS登録番号 | |
| KEGG | |
| 化学的および物理的データ | |
| 化学式 | C44H58N8O5S |
| 分子量 | 811.06 g·mol−1 |
| 3D model (JSmol) | |
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ダラクソンラシブ（Daraxonrasib、治験コード：RMC-6236、商品名：RASONQUE)は米国Revolution Medicines社によって開発された膵癌に対する治療薬である。Daraxonrasibは低分子化合物からなる経口投与可能なPan-Ras阻害剤である[1]。
RASスーパーファミリーの主要な3つのメンバーであるKRAS、HRAS、NRASをすべて阻害する。この3種類のRASタンパクは、GTPaseと呼ばれる酵素で、GTP（グアノシン三リン酸）と結合すると活性化する。一方、通常はGTPをGDP（グアノシン二リン酸）へ変換することで不活性化される。GDPと結合した状態のRASをRAS(OFF)、GTPと結合して活性化された状態のRASをRAS(ON)と呼び、Daraxonrasibは、活性化されたRAS(ON)の状態を標的とするが、不活性なRAS(OFF)の状態は標的としない[2][3][4]。
Daraxonrasibは、2026年8月に米国食品医薬品局（FDA）により医療用薬剤として承認された[5]。また、欧州医薬品庁（EMA）傘下で医薬品の評価や審査を担う欧州医薬品委員会（CHMP）により、2026年10月に医薬品販売承認に対する肯定的な意見を採択した[6]。（日本未承認）
効能・効果
遠隔転移を有する膵管腺がんの成人で、少なくとも1レジメンの全身療法を受けた方、または多剤併用の全身療法に適さない方[1]
副作用
米国添付文書（USPI）で記載されている主な副作用[1]：
発現頻度が20%以上の副作用は発疹、下痢、口内炎、悪心、嘔吐、疲労、腹痛、浮腫、食欲減退及び出血であった。
発現頻度が20%以上の臨床検査異常は、アルブミン減少、カルシウム減少、ヘモグロビン減少、AST上昇、ALT上昇、リンパ球減少、血小板減少、白血球減少、ナトリウム減少、マグネシウム減少、ALP上昇、クレアチニン上昇及びカリウム減少であった。
作用機序
Daraxonrasibは、RASスーパーファミリーに属するタンパクを阻害する低分子化合物である[1]。
活性化状態（ON状態）にあるRASタンパクと非共有結合することでモレキュラーグルー（molecular glue）として働く薬剤である。RASを阻害するために、最初にDaraxonrasibはシャペロン分子であるシクロフィリンA（cyclophilin A）に結合し、複合体を形成する。この複合体により新たに形成された結合面がRASスーパーファミリーのタンパクと結合することで、RASタンパク質・シクロフィリンA・Daraxonrasibからなる三者複合体（tri-complex）が形成される。その結果RASのシグナル伝達が遮断され、RASによって促進されるがん細胞の増殖が抑制される[3][4]。
臨床試験
国際共同第III相試験（RASolute 302、NCT06625320[7]）
治療を受けた転移を有する膵管腺癌の患者を対象にした第3相、国際共同、非盲検、無作為化試験である。主要評価項目は全生存期間（overall survival：OS）及び無増悪生存期間（progression-free survival：PFS）であり、RAS G12変異を有する患者集団（RAS G12 population）において評価した。主な副次評価項目として、全体集団におけるOS及びPFS、奏効率（OR）、患者の報告に基ずくQOL（生活の質）、安全性についても評価した[8]。
対象となった患者500名（RAS G12変異91.8%）を無作為にDaraxonrasibを単独にて1日1回経口投与した群（Daraxonrasib群）248名又は担当医師により選択された化学療法群（化学療法群）252名に割り付けられた[8]。
全生存期間（OS）の中央値はRAS G12変異を有する患者集団では、Daraxonrasib群13.2カ月及び化学療法群6.7カ月であった。ハザード比（HR）は、RAS G12集団、全体集団のいずれも0.40（両集団とも P<0.001）であった[8]。
無増悪生存期間（PFS）の中央値は、RAS G12変異を有する患者集団では、Daraxonrasib群：7.3カ月及び化学療法群：3.5か月であり、全体集団では、Daraxonrasib群：7.2カ月及び化学療法群3.6カ月であった。ハザード比は、RAS G12集団0.45及び全体集団0.49（両集団とも P<0.001）であった[8]。
治療開始後に発生した有害事象は、Daraxonrasib群100％及び化学療法群97.7％の患者で報告された。グレード3以上の有害事象の発生頻度は、Daraxonrasib群61.8％及び化学療法群69.6％であった。また、治療に関連する有害事象によって治療を中止に至った有害事象は、Daraxonrasib群1.2％及び化学療法群11.2％であった[8]。
引用文献
- 1 2 3 4 “Prescribing information of daraxonrasib”. FDA (2026年8月26日). 2026年9月8日閲覧。
- ↑ “NCI Drug Dictionary Daraxonrasib”. NCI. 2026年9月9日閲覧。
- 1 2 Ma, Zonghui; Zhou, Mingxiang; Shen, Qiang; Zhou, Jia (2025-06-26). “RAS(ON) Therapies on the Horizon to Address KRAS Resistance: Highlight on a Phase III Clinical Candidate Daraxonrasib (RMC-6236)” (英語). Journal of Medicinal Chemistry 68 (12): 12287–12292. doi:10.1021/acs.jmedchem.5c01441. ISSN 0022-2623. PMC 12507178. PMID 40566958.
- 1 2 Schulze, Christopher J.; Seamon, Kyle J.; Zhao, Yulei; Yang, Yu C.; Cregg, Jim; Kim, Dongsung; Tomlinson, Aidan; Choy, Tiffany J. et al. (2023-08-18). “Chemical remodeling of a cellular chaperone to target the active state of mutant KRAS” (英語). Science 381 (6659): 794–799. doi:10.1126/science.adg9652. ISSN 0036-8075.
- ↑ “NDA approval letter”. FDA (2026年8月26日). 2026年8月26日閲覧。
- ↑ “Rasonque | European Medicines Agency (EMA)” (英語). www.ema.europa.eu (2026年10月15日). 2026年10月26日閲覧。
- ↑ Revolution Medicines, Inc. (2026-05-29). “RASolute 302: A Phase 3 Multicenter, Open-label, Randomized Study of Daraxonrasib (RMC-6236) Versus Investigator's Choice of Standard of Care Therapy in Patients With Previously Treated Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC)”. ClinicalTrials.gov.
- 1 2 3 4 5 O’Reilly, Eileen M.; Wainberg, Zev A.; Hendifar, Andrew E.; Borad, Mitesh J.; Pietrantonio, Filippo; Pant, Shubham; Hammel, Pascal; Cremolini, Chiara et al. (2026-07-23). “Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer” (英語). New England Journal of Medicine 395 (4): 325–337. doi:10.1056/NEJMoa2605555. ISSN 0028-4793.