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CD28

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CD28
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PDBのIDコード一覧

1YJD, 3WA4, 5AUL

識別子
記号CD28, Tp44, CD28 molecule
外部IDOMIM: 186760 MGI: 88327 HomoloGene: 4473 GeneCards: CD28
遺伝子の位置 (ヒト)
2番染色体 (ヒト)
染色体2番染色体 (ヒト)[1]
2番染色体 (ヒト)
CD28遺伝子の位置
CD28遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点203,706,475 bp[1]
終点203,738,912 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
1番染色体 (マウス)
染色体1番染色体 (マウス)[2]
1番染色体 (マウス)
CD28遺伝子の位置
CD28遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点60,755,959 bp[2]
終点60,812,518 bp[2]
RNA発現パターン




さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能• coreceptor activity
• protease binding
• 血漿タンパク結合
• identical protein binding
• プロテインキナーゼ結合
• phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase activity
細胞の構成要素• integral component of membrane
• 細胞質基質
• 膜
• 細胞膜
• integral component of plasma membrane
• 免疫シナプス
• external side of plasma membrane
• cell surface
• protein complex involved in cell adhesion
生物学的プロセス• regulatory T cell differentiation
• regulation of regulatory T cell differentiation
• T cell costimulation
• mitigation of host defenses by virus
• positive regulation of translation
• 遺伝子発現の負の調節
• negative thymic T cell selection
• 細胞表面受容体シグナル伝達経路
• positive regulation of gene expression
• humoral immune response
• positive regulation of T cell proliferation
• positive regulation of alpha-beta T cell proliferation
• 免疫応答
• apoptotic signaling pathway
• positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling
• positive regulation of isotype switching to IgG isotypes
• positive regulation of viral genome replication
• T cell receptor signaling pathway
• positive regulation of mitotic nuclear division
• positive regulation of inflammatory response to antigenic stimulus
• positive regulation of transcription by RNA polymerase II
• positive regulation of interleukin-10 production
• phosphatidylinositol phosphate biosynthetic process
• positive regulation of interleukin-4 production
• positive regulation of protein kinase B signaling
• T cell activation
• negative regulation of apoptotic process
• regulation of T cell proliferation
• 免疫系プロセス
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種ヒトマウス
Entrez

940

12487

Ensembl

ENSG00000178562

ENSMUSG00000026012

UniProt

P10747

P31041

RefSeq
(mRNA)

NM_001243077
NM_001243078
NM_006139

NM_007642

RefSeq
(タンパク質)

NP_001230006
NP_001230007
NP_006130

NP_031668

場所
(UCSC)		Chr 2: 203.71 – 203.74 MbChr 2: 60.76 – 60.81 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

CD28（cluster of differentiation 28）は、T細胞上に発現しているタンパク質であり、T細胞の活性化と生存に必要な共刺激シグナルをもたらしている。T細胞がT細胞受容体（TCR）ともにCD28を介して刺激された場合には、さまざまなインターロイキンの産生が高まる。CD28は抗原提示細胞（APC）上に存在するCD80（英語版）（B7.1）やCD86（英語版）（B7.2）に対する受容体として機能する。

CD28は、B7（英語版）に対する受容体としてナイーブT細胞上に常に発現している唯一の受容体である。CD28:B7相互作用が存在しない場合、MHC:抗原複合体によるナイーブT細胞のTCRの拘束はアネルギーをもたらす。CD28は骨髄間質細胞、形質細胞、好中球、好酸球にも発現しているが、これらの細胞における機能は十分には理解されていない[5]。

一般的にヒトでは、CD28はCD8+T細胞の約50%、CD4+T細胞の80%以上に発現している。しかしながら、一部のT細胞、特に抗原に遭遇したT細胞は活性化時にCD28の発現を喪失し、CD28非依存的に再活性化される場合がある。こうした CD28−T細胞は多くの場合、抗原特異性を有し、終末分化しており、メモリーT細胞に分類される。CD28−T細胞の割合は年齢とともに上昇する[6]。

CD28のIgドメインのホモ二量体はAPC上のB7分子を結合し、T細胞の増殖、分化、成長因子の産生、そして抗アポトーシスタンパク質の発現を促進する[7]。CD28はT細胞の活性化に重要である一方で、特に初回免疫応答時には抗原に遭遇した一部のT細胞はCD28の発現を喪失し、細胞傷害性を有するメモリー細胞へと分化する[8]。

シグナル伝達

CD28は、効果的なシグナル伝達に重要ないくつかのモチーフを細胞内側に有している。YMNMモチーフは、SH2ドメインを含有するタンパク質、特にPI3K[9]、Grb2[10]やGads（英語版）のリクルートに重要であり、PRRPモチーフ、PYAPモチーフといったプロリンリッチ領域はSH3ドメインを含有するタンパク質のリクルートに重要である[11]。Srcファミリー（英語版）のキナーゼによるYMNMモチーフのチロシン残基のリン酸化はPI3Kの結合をもたらし、NF-κBやNFATの転写活性の増大を介して、生存を促進するBcl-xLや増殖を促進するIL-2の転写を高める。IL-2は転写後段階でもCD28による調節を受けており、IL-2の分泌やmRNAの安定性にはPYAPモチーフを介したシグナル伝達が大きな影響を及ぼしている[11]。CD28はPKC-θ（英語版）の免疫シナプスへの局在にも重要であり、この局在が損なわれた場合には十分なIL-2の誘導が行われない。CD28とPKC-θの相互作用はSrcファミリーキナーゼLck（英語版）によって媒介されており、PYAPモチーフのチロシンがリン酸化されることでLckのSH2ドメインの高親和性結合部位が形成され、LckのSH3ドメインがPKC-θのプロリンリッチ領域に結合することで両者は橋渡しされる[12]。

構造

ヒトのCD28タンパク質は220アミノ酸から構成され、4つのエクソンからなるCD28遺伝子によってコードされている。CD28はグリコシル化され、ジスルフィド結合によって連結されたホモ二量体として細胞表面に発現している。V-set Igドメインの対からなる構造をとり、各ドメインには膜貫通ドメイン、そして重要なシグナル伝達モチーフを含む細胞質ドメインが連結されている[13]。CD28はCTLA-4と高度に類似したCDR3 analogous loopを有する[14]。CD28とCD80との相互作用においては、CD28二量体にはリガンド結合部位は2か所存在するが、両部位を同時に使用したbivalentな結合が行われた場合にはCD80の膜近位領域どうしが衝突してしまうため、CD80がどちらかの部位にのみ結合したmonovalentな相互作用が行われていると考えられている[15]。

CD28ファミリー

CD28は、細胞外の多様なIg様ドメインによって特徴づけられる共刺激分子のサブファミリーに分類される。このサブファミリーには、ICOS（英語版）、CTLA4、PD1、PD1H（英語版）、BTLA（英語版）といった受容体が含まれる[16]。マウスのT細胞で構成的に発現しているのはCD28のみであるのに対し、ICOSやCTLA4はTCR刺激やIL-2などのサイトカインに応答して誘導される。CD28とCTLA4は非常に類似しており、同じリガンドCD80とCD86をめぐって競合する[17]。CD28とCTLA4はT細胞の刺激に対して反対の影響を及ぼすことが示されており、CD28は活性化因子、CTLA4は抑制因子として作用する[18][19]。CTLA4は常にCD28よりも強固にCD80やCD86を結合するため、CD28と競合してエフェクターT細胞の応答を抑制することが可能となっている[20]。また、ICOSとCD28も互いに密接に関連しており、両者の機能を互いに代替することはできないものの重複した機能を有する。これらの受容体が競合的に炎症促進・抑制作用を示すことで免疫応答のレオスタットとして作用している[21]。

創薬標的として

ドイツのバイオ企業TeGeneroによって生産された薬剤TGN1412は臨床試験において予期せぬ多臓器不全を引き起こしたが、この薬剤はCD28のスーパーアゴニスト（英語版）である[22]。この薬剤はB細胞性慢性リンパ性白血病の治療を目的に開発され、T細胞を介した免疫応答の活性化を意図していた[23]。CD28への結合によって刺激される他の細胞としては好酸球があり、IL-2、IL-4、IL-13（英語版）、IFN-γの放出が引き起こされることが知られている[24][25]。

CD28とCTLA4は自己免疫疾患の重要な調節因子となっている可能性がマウスモデルで示されている[26][27]。しかしながら、ヒトの疾患におけるCD28の役割に関する患者由来のデータは乏しい。

免疫刺激作用を有するCD28アプタマーやアゴニストがマウス腫瘍モデルにおいて前臨床段階の開発が行われている[28][29]。また、CD28のホモ二量体化を防いで炎症反応を緩和するアンタゴニストの開発も行われている[30]。

相互作用

CD28は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

出典

  1. 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000178562 - Ensembl, May 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000026012 - Ensembl, May 2017
  3. ↑ Human PubMed Reference:
  4. ↑ Mouse PubMed Reference:
  5. ↑ “Expression of CD28 by bone marrow stromal cells and its involvement in B lymphopoiesis”. Journal of Immunology 169 (5): 2292–2302. (September 2002). doi:10.4049/jimmunol.169.5.2292. PMID 12193694.
  6. ↑ “Loss of surface antigens is a conserved feature of apoptotic lymphocytes from several mammalian species”. Cellular Immunology 271 (1): 163–172. (2011). doi:10.1016/j.cellimm.2011.06.018. PMID 21745657.
  7. ↑ “CD28 Costimulation: From Mechanism to Therapy”. Immunity 44 (5): 973–988. (May 2016). doi:10.1016/j.immuni.2016.04.020. PMC 4932896. PMID 27192564.
  8. ↑ “CD28 negative T cells: is their loss our gain?”. American Journal of Transplantation 14 (11): 2460–2466. (November 2014). doi:10.1111/ajt.12937. PMC 4886707. PMID 25323029.
  9. ↑ “T-cell antigen CD28 interacts with the lipid kinase phosphatidylinositol 3-kinase by a cytoplasmic Tyr(P)-Met-Xaa-Met motif”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 91 (7): 2834–2838. (March 1994). Bibcode: 1994PNAS...91.2834P. doi:10.1073/pnas.91.7.2834. PMC 43465. PMID 8146197.
  10. ↑ “T cell antigen CD28 binds to the GRB-2/SOS complex, regulators of p21ras”. European Journal of Immunology 25 (4): 1044–1050. (April 1995). doi:10.1002/eji.1830250428. PMID 7737275.
  11. 1 2 Boomer, Jonathan S.; Green, Jonathan M. (2010-08). “An enigmatic tail of CD28 signaling”. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 2 (8): a002436. doi:10.1101/cshperspect.a002436. ISSN 1943-0264. PMC 2908766. PMID 20534709.
  12. ↑ “A motif in the V3 domain of the kinase PKC-θ determines its localization in the immunological synapse and functions in T cells via association with CD28”. Nature Immunology 12 (11): 1105–1112. (October 2011). doi:10.1038/ni.2120. PMC 3197934. PMID 21964608.
  13. ↑ “The B7 family of ligands and its receptors: new pathways for costimulation and inhibition of immune responses”. Annual Review of Immunology 20 (1): 29–53. (April 2002). doi:10.1146/annurev.immunol.20.091101.091806. PMID 11861596.
  14. ↑ “Crystal structure of the receptor-binding domain of human B7-2: insights into organization and signaling”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (5): 2586–2591. (March 2003). Bibcode: 2003PNAS..100.2586Z. doi:10.1073/pnas.252771499. PMC 151384. PMID 12606712.
  15. ↑ “Crystal structure of a soluble CD28-Fab complex”. Nature Immunology 6 (3): 271–9. (March 2005). doi:10.1038/ni1170. PMID 15696168.
  16. ↑ “Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition”. Nature Reviews. Immunology 13 (4): 227–242. (April 2013). doi:10.1038/nri3405. PMC 3786574. PMID 23470321.
  17. ↑ “T-cell antigen CD28 mediates adhesion with B cells by interacting with activation antigen B7/BB-1”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 87 (13): 5031–5035. (July 1990). Bibcode: 1990PNAS...87.5031L. doi:10.1073/pnas.87.13.5031. PMC 54255. PMID 2164219.
  18. ↑ “CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation”. The Journal of Experimental Medicine 182 (2): 459–465. (August 1995). doi:10.1084/jem.182.2.459. PMC 2192127. PMID 7543139.
  19. ↑ “CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation”. Immunity 1 (5): 405–413. (August 1994). doi:10.1016/1074-7613(94)90071-x. PMID 7882171.
  20. ↑ “CTLA-4 overexpression inhibits T cell responses through a CD28-B7-dependent mechanism”. Journal of Immunology 177 (2): 1052–1061. (July 2006). doi:10.4049/jimmunol.177.2.1052. PMID 16818761.
  21. ↑ “Roquin differentiates the specialized functions of duplicated T cell costimulatory receptor genes CD28 and ICOS”. Immunity 30 (2): 228–241. (February 2009). doi:10.1016/j.immuni.2008.12.015. PMID 19217324.
  22. ↑ Suntharalingam, Ganesh; Perry, Meghan R.; Ward, Stephen; Brett, Stephen J.; Castello-Cortes, Andrew; Brunner, Michael D.; Panoskaltsis, Nicki (2006-09-07). “Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412”. The New England Journal of Medicine 355 (10): 1018–1028. doi:10.1056/NEJMoa063842. ISSN 1533-4406. PMID 16908486.
  23. ↑ “TeGenero | IMMUNO THERAPEUTICS”. web.archive.org (2006年4月12日). 2025年2月2日閲覧。
  24. ↑ “Expression of CD28 and CD86 by human eosinophils and role in the secretion of type 1 cytokines (interleukin 2 and interferon gamma): inhibition by immunoglobulin a complexes”. The Journal of Experimental Medicine 190 (4): 487–495. (August 1999). doi:10.1084/jem.190.4.487. PMC 2195599. PMID 10449520.
  25. ↑ “Human eosinophils express and release IL-13 following CD28-dependent activation”. Journal of Leukocyte Biology 72 (4): 769–779. (October 2002). doi:10.1189/jlb.72.4.769. PMID 12377947.
  26. ↑ “B7/CD28 costimulation is essential for the homeostasis of the CD4+CD25+ immunoregulatory T cells that control autoimmune diabetes”. Immunity 12 (4): 431–440. (April 2000). doi:10.1016/s1074-7613(00)80195-8. PMID 10795741.
  27. ↑ “Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4”. Immunity 3 (5): 541–547. (November 1995). doi:10.1016/1074-7613(95)90125-6. PMID 7584144.
  28. ↑ “CD28 aptamers as powerful immune response modulators”. Molecular Therapy. Nucleic Acids 2 (6): e98. (June 2013). doi:10.1038/mtna.2013.26. PMC 3696906. PMID 23756353.
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  30. ↑ “Single administration of p2TA (AB103), a CD28 antagonist peptide, prevents inflammatory and thrombotic reactions and protects against gastrointestinal injury in total-body irradiated mice”. PLOS ONE 9 (7): e101161. (2014-07-23). Bibcode: 2014PLoSO...9j1161M. doi:10.1371/journal.pone.0101161. PMC 4108308. PMID 25054224.
  31. ↑ “GRID: a novel Grb-2-related adapter protein that interacts with the activated T cell costimulatory receptor CD28”. Journal of Immunology 164 (11): 5805–5814. (June 2000). doi:10.4049/jimmunol.164.11.5805. PMID 10820259.
  32. ↑ “Grb2 forms an inducible protein complex with CD28 through a Src homology 3 domain-proline interaction”. The Journal of Biological Chemistry 273 (33): 21194–21202. (August 1998). doi:10.1074/jbc.273.33.21194. PMID 9694876.
  33. ↑ “Signal transduction by CD28 costimulatory receptor on T cells. B7-1 and B7-2 regulation of tyrosine kinase adaptor molecules”. The Journal of Biological Chemistry 271 (3): 1591–1598. (January 1996). doi:10.1074/jbc.271.3.1591. PMID 8576157.
  34. ↑ “Two distinct intracytoplasmic regions of the T-cell adhesion molecule CD28 participate in phosphatidylinositol 3-kinase association”. The Journal of Biological Chemistry 271 (16): 9403–9409. (April 1996). doi:10.1074/jbc.271.16.9403. PMID 8621607.

関連文献

関連項目

外部リンク