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ベキサロテン

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ベキサロテン
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 Targretin
Drugs.com monograph
MedlinePlus a608006
ライセンス EMA:リンク、US FDA:リンク
胎児危険度分類
  • US: X
    法的規制
    投与経路 Oral and topical
    薬物動態データ
    血漿タンパク結合>99%
    代謝Hepatic (CYP3A4-mediated)
    半減期7 hours
    排泄Parent drug and metabolites are eliminated primarily through the hepatobiliary system. Less than 1% is excreted in the urine unchanged.
    識別
    CAS番号
    		 153559-49-0 チェック
    ATCコード L01XX25 (WHO)
    PubChem CID: 82146
    IUPHAR/BPS 2807
    DrugBank DB00307 チェック
    ChemSpider 74139 チェック
    UNII A61RXM4375 チェック
    KEGG D03106
    ChEBI CHEBI:50859 チェック
    ChEMBL CHEMBL1023 チェック
    化学的データ
    化学式C24H28O2
    分子量348.478 g/mol
    テンプレートを表示

    ベキサロテン（Bexarotene）は皮膚T細胞性リンパ腫（英語版）（CTCL）の治療に用いられる化学療法剤の一つである[1]。第三世代のレチノイドに分類される。商品名タルグレチン。アメリカのFDAに1999年に、欧州医薬品庁(EMA)に2001年に、日本のPMDAに2016年に承認された。

    効能・効果

    ベキサロテンは1つ以上の全身治療（経口薬）後に再発した、または治療抵抗性の、または他の局所治療に忍容でなかった患者のT細胞リンパ腫（英語版）の皮膚症状の治療に使用される[2]。未治療の皮膚T細胞性リンパ腫に対する有効性および安全性は確立していない[3]。

    適応外治療として非小細胞肺癌[4]や乳癌.[5]の治療に使われる事もある。

    禁忌

    ベキサロテンはレチノイドであり催奇性を持つ[3]。

    • 妊婦または妊娠している可能性のある婦人
    • 重度の肝障害のある患者
    • 製剤成分に対し過敏症の既往歴のある患者
    • ビタミンA製剤を投与中の患者
    • ビタミンA過剰症の患者

    には禁忌である。

    英国の添付文書では他に[6]

    について禁忌とされている。

    副作用

    添付文書で重大な副作用とされているものは、

    である。発現率の記載のないものは頻度不明

    そのほか、10%以上に血小板数増加、悪心、嘔吐、頭痛、倦怠感が発現する。

    甲状腺への影響は、レチノイドX受容体（英語版）を介した甲状腺刺激ホルモン減少作用によると思われる.[2][6][7][8]。

    相互作用

    ベキサロテンの血中濃度はCYP3A4阻害効果を持つ薬剤（ケトコナゾール等）の併用で上昇する[6]。CYP3A4誘導作用もあるので、CYP3A4の基質であるシクロホスファミド等の血中濃度が低下する[6]。グレープフルーツジュースの摂取でもベキサロテンの血中濃度は上昇し、治療に影響すると思われる[6]。

    作用機序

    ベキサロテンはレチノイン酸受容体（RAR）に対立する機能を持つレチノイドX受容体（英語版）（RXR）への選択性を持つレチノイドである[8][9][10]。（レチノイン酸はビタミンAが酸化されカルボン酸となったものである。）ベキサロテンは細胞周期を停止させ、分化やアポトーシスを誘導し、薬剤耐性の形成を防止する[11]また抗血管新生作用を有すると共に癌の転移を阻害する[11]。RXRがアポトーシスを促進する一方で、RARは細胞の増殖を促進する[7]。

    物性

    ベキサロテンは固形の白色粉末である。N,N-ジメチルホムアミドに溶け易く、メタノールまたはエタノール（95%）に溶け難く、アセトニリルに極めて溶け難く、水にほとんど溶けない[3] 。

    開発の経緯

    スタンフォード研究所とラホーヤ癌研究財団（La Jolla Cancer Research Foundation、現在はサンフォード・バーナム医学研究所（英語版））の共同研究で発見された[12]。

    医薬品としての開発は1994年から[13]:1米国Ligand Pharmaceuticals社により開始され、米国のFDAに1999年12月に「少なくとも1つ以上の全身療法に対して治療抵抗性を示した皮膚T細胞性リンパ腫」について承認された[14][15]。

    欧州ではEMAに2001年3月に「少なくとも1つ以上の全身療法に対して治療抵抗性を示した進行期皮膚T細胞性リンパ腫」について承認された[16]。

    日本ではPMDAに2016年1月に「皮膚T細胞性リンパ腫」を効能・効果として承認された[17]。日本国内での第I/II相試験の症例数が少なく、脂質異常症、膵炎、内分泌障害（下垂体性甲状腺機能低下症、低血糖）等の特徴的で重篤な副作用が出現する事から、承認同日に『使用に当っての留意事項』が厚生労働省から発表された[18]。

    早期前臨床研究で、ベキサロテンがアミロイドを減少させて認知症症状を改善することがマウスのアルツハイマー型認知症モデルで示された[19][20][21]が、その後の実験では結果は一致していない[22][23][24][25][26][27]。

    出典

    1. ↑ Gniadecki, R; Assaf, C; Bagot, M; Dummer, R; Duvic, M; Knobler, R; Ranki, A; Schwandt, P; Whittaker, S (2007). “The optimal use of bexarotene in cutaneous T-cell lymphoma”. British Journal of Dermatology 157 (3): 433–40. doi:10.1111/j.1365-2133.2007.07975.x. PMID 17553039.
    2. 1 2 “TARGRETIN (BEXAROTENE) CAPSULE [CARDINAL HEALTH]”. DailyMed. Cardinal Health (March 2006). 12 January 2014閲覧。
    3. 1 2 3 “タルグレチンカプセル75mg 添付文書” (2016年1月). 2016年7月2日閲覧。
    4. ↑ Dragnev, KH; Petty, WJ; Shah, SJ; Lewis, LD; Black, CC; Memoli, V; Nugent, WC; Hermann, T; Negro-Vilar, A; Rigas, JR; Dmitrovsky, E (2007). “A proof-of-principle clinical trial of bexarotene in patients with non-small cell lung cancer” (PDF). Clinical Cancer Research 13 (6): 1794–800. doi:10.1158/1078-0432.CCR-06-1836. PMID 17363535.
    5. ↑ Esteva, FJ; Glaspy, J; Baidas, S; Laufman, L; Hutchins, L; Dickler, M; Tripathy, D; Cohen, R; DeMichele, A; Yocum, RC; Osborne, CK; Hayes, DF; Hortobagyi, GN; Winer, E; Demetri, GD (March 2003). “Multicenter Phase II Study of Oral Bexarotene for Patients With Metastatic Breast Cancer” (PDF). Journal of Clinical Oncology 21 (6): 999–1006. doi:10.1200/JCO.2003.05.068. PMID 12637463.
    6. 1 2 3 4 5 “Targretin Capsules - Summary of Product Characteristics”. electronic Medicines Compendium. Eisai Ltd (4 April 2013). 14 January 2014閲覧。
    7. 1 2 Brunton, L; Chabner, B; Knollman, B (2010). Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics（英語版） (12th ed.). New York: McGraw-Hill Professional. ISBN 978-0-07-162442-8
    8. 1 2 “Targretin (bexarotene) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. Medscape Reference. WebMD. 31 January 2014閲覧。
    9. ↑ Rowe, A (February 1997). “Retinoid X receptors”. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 29 (2): 275–278. doi:10.1016/S1357-2725(96)00101-X. PMID 9147128.
    10. ↑ Dawson, M. I.; Xia, Z. (2012). “The retinoid X receptors and their ligands”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids 1821 (1): 21–56. doi:10.1016/j.bbalip.2011.09.014. PMC 4097889. PMID 22020178.
    11. 1 2 Qu, L; Tang, X (January 2010). “Bexarotene: a promising anticancer agent”. Cancer Chemotherapy Pharmacology 65 (2): 201–205. doi:10.1007/s00280-009-1140-4. PMID 19777233.
    12. ↑ “Lymphoma Treatment: Targretin (bexarotene)”. Timeline of Innovation. SRI International. 2013年9月20日閲覧。
    13. ↑ “タルグレチンカプセル75mg インタビューフォーム”. ミノファーゲン製薬 (2016年1月). 2016年4月3日閲覧。
    14. ↑ “Drug Approval Package: Targretin (Bexarotene) NDA# 21-055”. FDA. 2016年4月3日閲覧。
    15. ↑ “Bexarotene”. Drugs.com. 12 January 2014閲覧。
    16. ↑ “Targretin : EPAR - Product Information” (PDF). European Medicines Agency. Eisai Ltd (3 April 2013). 12 January 2014閲覧。
    17. ↑ “2成分目の皮膚T細胞性リンパ腫の経口治療薬”. 日経メディカル (2016年2月12日). 2016年4月3日閲覧。
    18. ↑ “ベキサロテン製剤の使用にあたっての留意事項について”. 日本臨床腫瘍薬学会. 2016年4月3日閲覧。
    19. ↑ “アルツハイマー病特効薬の開発2” (2012年2月11日). 2016年4月3日閲覧。
    20. ↑ Cramer, P. E.; Cirrito, J. R.; Wesson, D. W.; Lee, C. Y. D.; Karlo, J. C.; Zinn, A. E.; Casali, B. T.; Restivo, J. L. et al. (2012). “ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models”. Science 335 (6075): 1503–1506. doi:10.1126/science.1217697. PMC 3651582. PMID 22323736.
    21. ↑ MedicalXpress (9 February 2012). “FDA-approved drug rapidly clears amyloid from the brain, reverses Alzheimer's symptoms in mice” 14 February 2012閲覧。
    22. ↑ “癌治療薬ベキサロテンは本当にアルツハイマー病に有効か？” (2013年5月24日). 2016年4月3日閲覧。
    23. ↑ Fitz, N. F.; Cronican, A. A.; Lefterov, I.; Koldamova, R. (2013). “Comment on "ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models"”. Science 340 (6135): 924. doi:10.1126/science.1235809.
    24. ↑ Price, A. R.; Xu, G.; Siemienski, Z. B.; Smithson, L. A.; Borchelt, D. R.; Golde, T. E.; Felsenstein, K. M. (2013). “Comment on "ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models"”. Science 340 (6135): 924. doi:10.1126/science.1234089.
    25. ↑ Tesseur, I.; Lo, A. C.; Roberfroid, A.; Dietvorst, S.; Van Broeck, B.; Borgers, M.; Gijsen, H.; Moechars, D. et al. (2013). “Comment on "ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models"”. Science 340 (6135): 924. doi:10.1126/science.1233937.
    26. ↑ Veeraraghavalu, K.; Zhang, C.; Miller, S.; Hefendehl, J. K.; Rajapaksha, T. W.; Ulrich, J.; Jucker, M.; Holtzman, D. M. et al. (2013). “Comment on "ApoE-Directed Therapeutics Rapidly Clear β-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models"”. Science 340 (6135): 924. doi:10.1126/science.1235505.
    27. ↑ “Anti-Cancer Drug Reverses Alzheimer's Disease In Mice”. Medical News Today (25 May 2013). 2016年4月3日閲覧。